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翻译星星—王晓慧简介

医院特聘副研究员，副主任医师，博士

中国医师协会核医学医师分会科普与翻译组委员

中国核学会核医学分会青委

美国南加州大学访问学者（.10-.10）。发表国内外期刊论文10余篇；主译《肿瘤PET/CT与组织学确诊》(该书被评为全国第十七届引进版优秀图书)；参编《核医学临床医师手册》和《PET/CT诊断学》等专著，申请国家发明专利4项。

主要研究方向为肿瘤多模态新型分子探针的研发。

胰腺外分泌癌的转化分子影像

(CornelissenBetal.Translationalmolecularimaginginexocrinepancreaticcancer.EJNMMI,;45:-55.)

摘要

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），其有效治疗仍具有挑战性，PDAC占所有胰腺癌的95％以上。晚期PDAC的诊断及其化疗和放疗的失败非常普遍，许多患者在诊断后不久就死亡。本文我们对PDAC临床前研究和患者管理中使用分子影像的情况进行综述。

关键词胰腺导管腺癌；分子影像；PET；SPECT；临床前进展

背景

胰腺癌的有效治疗仍然具有挑战性，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗，该疾病占所有胰腺癌的95％以上。尽管最近加大了研究力度，但诊断出PDAC后的平均5年生存率只有5％，而且在过去40年中完全没有变化。年，在欧盟有超过50,名患者被诊断出PDAC，而死于该疾病的人数也差不多（来源：英国癌症研究中心）。根治性手术后进行辅助化疗仍然是治愈性治疗的主要手段，，并且其平均总生存期为28个月，与其他癌症相比，生存期非常低。

由于PDAC患者通常表现出不典型症状，因此直到较晚阶段出现周围血管侵犯或转移而不能根治性治疗时，才经常发现。在这些患者中，初始治疗就出现放化疗抵抗非常普遍，许多患者在诊断后不久就死亡（英国癌症研究中心，英国胰腺癌和[1]）。胰腺神经内分泌肿瘤（P-NETs）中的核医学显像和放射性核素治疗已在其他材料进行了详细描述[2]。源自胰腺外分泌部分的PDAC与外分泌PDAC肿瘤明显不同。P-NET更加罕见，并且诊断效果更佳。在此，我们在PDAC临床前研究和患者管理中增加使用核医学显像的情况作一说明。

由于疾病晚期无法手术且对放化疗反应较差，因此急需早期发现以及早期准确的治疗反应评估方法，以便可以迅速做出临床决策。分子影像技术，诸如PET和SPECT等技术正是在这些方面可以发挥重要作用。当前用于胰腺癌诊断的常规方法是依赖结构影像，如超声检查，CT和MRI进行的解剖学显像以及获得确诊肿瘤的活检标本。这些影像学方法的缺点是恶性病变与非恶性囊肿的鉴别具有挑战性，特别是对于较小的病变[3]。PET和SPECT显像可以通过其独特的生物标志物表达提供有关肿瘤的功能信息，所以可以将它们视为上述技术的补充，并且可以克服其固有的一些缺点。

基于病理/分子参数的治疗分层和靶向治疗正在彻底改变许多不同癌症的治疗方法。然而，胰腺癌的治疗在医学上仍然是一种挑战，这主要是由于导致该癌症的信号通路存在多样性，而且，由于肿瘤在体内的位置较深，从肿瘤获得足够的组织进行活检，以评估治疗效果是相当困难的。并且从单个肿瘤位点取样会忽略肿瘤异质性的可能范围，以及具有不同遗传和表型组成的转移的存在。但是，分子显像可以克服这些局限性，有助于正在进行的工作。

总体而言，胰腺癌的生物标志物尚未得到充分开发，正在使用的少数几个标志物（如血浆中CA19.9或CEA的表达水平）明显缺乏特异性和敏感性。因此，替代的生物标志物备受追捧。最近发表的一份报告表明，一种新的多样本血液联合测试很有前景[4]。尽管已表明该特定测试能够有效突出可能的胰腺恶性肿瘤（约80％的患者，特异性超过99％），但血液检测无法揭示病灶的解剖位置或疾病范围。此类血液测试与能检测早期癌性病变的敏感性无创的分子显像相结合，可以为胰腺癌的早期诊断提供更有效的策略。此外，分子显像剂的使用，基于图像分析有助于认识治疗靶点的功能通路，因而为治疗反应的确定的提供一种检测工具。PDAC的几种分子显像策略已在临床中使用或正在临床试验中，并且文献中已经提出了几种新的分子显像策略，但仍处于临床前研究阶段，如下所述。

PDAC的临床分子影像（PET）

18F-FDG

PET影像的主要显像方法,18F-FDGPET/CT显像，长期以来公认为有助于PDAC诊断。大多数PDAC肿瘤的代谢率很高，从胰腺上皮内瘤变（PanIN）前期病变（PanIN-1到PanIN-3）直至PDAC（典型PDAC肿瘤进展模型）的整个疾病进展过程中，其18F-FDG摄取都会增加[5，6]。超过90％的PDAC肿瘤在KRAS癌基因中携带一个突变，该突变通过hexokinase-2和葡萄糖转运蛋白的上调促进葡萄糖摄取[7]。临床上，PDAC中18F-FDG的摄取被认为对治疗选择有价值（图1）。尽管有许多研究报道在检测PDAC方面18F-FDGPET/CT优于对比增强CT和MRI[7]，但一些指南表明18F-FDGPET在PDAC的诊断或预后中作用非常有限或没有作用[8，9]。

图岁女性，18F-FDGPETPDAC显像。aMR图像显示胰体部低信号肿块（箭头），并伴胰管扩张症。bPET/CT图像显示相应部位的FDG摄取增高（箭头）。融合的PET/CT图像（c）和单独PET的图片（d）显示18F-FDG胰周结节（箭头）。改编自Yeh等[7]。

存在多个18F-FDG高摄取转移性病灶的患者被认为不适合手术，需改为化学疗法的姑息治疗方法。在PET-PANC研究（医院曾前瞻性地对例PDAC患者PET/CT显像的获益情况进行了评估）中发现，18F-FDGPET/CT的应用改变了45％的患者的临床决策，使20％的患者避免了不必要的手术[10]。但是，胰腺炎可能会使18F-FDGPET图像的解释复杂化，因为这种炎症反应在PDAC肿瘤发生中起着重要作用[11]，它也可能导致18F-FDG高摄取。在胰腺沟、自身免疫和局灶性胰腺炎的情况下，这种情况尤其明显[12]，并使PDAC与这些良性疾病难以鉴别。同样，葡萄糖耐量异常是PDAC患者的常见并发症，高葡萄糖水平可降低肿瘤中18F-FDG的摄取。临床前和临床初步研究数据进一步表明18F-FDGPET无法可靠地用于评估化学疗法或放化疗后的治疗反应[13，14]。

18F-FLT

用于检测细胞增殖的显像剂[18F]-3-氟-3-脱氧-L-胸苷（18F-FLT）对PDAC显像的能力也被评估过。18F-FLT是核苷酸胸苷的类似物，通常在高度增殖的组织中吸收[15]。18F-FLT被认为是晚期和转移性胰腺癌患者疾病进展的早期预测指标，但由于18F-FLT葡糖醛酸糖苷化，特别是在肝脏转移灶的评估方面，可能会因高本底肝脏活性而受影响[16，17]。Quon等人的早期研究数据指出18F-FLTPET肿瘤摄取普遍较低会导致病变的可检测性较差[18]，这表明18F-FLT并不是PET显像中FDG的理想替代品。Wieder等人最新研究18F-FLTPET显像具有识别那些已知病情可能恶化的患者的能力[19]。在27名患者中，他们发现肿瘤中18F-FLT的摄取与生存率显着相关（危险比1.，95％CI1.-1.；p0.05）。图2展示一个18F-FLT高摄取的肿瘤患者图例。他们得出结论，尽管18F-FLTPET是较差诊断性显像方法，它可以对可切除胰腺癌患者在手术前进行风险分层。

图2[18]F-FLTPET图像显示一名70岁的胰头2cm肿瘤患者[19]

乏氧

通常认为PDAC的异常乏氧性可导致对化学疗法和放射疗法的反应不良[20]。尽管这种缺氧表型的确切原因尚不完全清楚，但已知PDAC是一种血管化不良的肿瘤。此外，PDAC中过量的纤维增生反应被认为是导致缺氧状态的原因，并且乏氧也可导致肿瘤异型增生。术语“异型增生”表示围绕PDAC细胞腺的大量成纤维细胞增殖，包含细胞外基质蛋白，成纤维细胞胰腺星状细胞和免疫细胞。它们共同提供了癌细胞生长的支架以及生长因子和免疫调节剂，从而调节PDAC的生长[21]。致密的间质反应仅仅阻止了氧的扩散，但是在这种微环境中的信号传导也有助于其自身的发展。例如，胰腺星状细胞在低氧条件下，大部分基质细胞会刺激胰腺癌细胞产生内皮抑素（一种血管生成抑制因子），从而减少血管生成并增强缺氧。而且，PDAC组织的基质常常是低氧的。至少在PDAC的小鼠模型中，这些乏氧肿瘤区域具有高度的糖酵解作用，并释放出乳酸，该乳酸被附近的常氧性癌细胞代谢以维持增殖。人们认为，这种特别低氧的微环境在PDAC患者不良预后中起着重要作用，原因是上皮向间充质的过渡促进了早期转移[20]。

这些考虑因素为使用众所周知的基于硝基咪唑的低氧显像剂[18]F-FMISO和[18]F-FAZA（[18]F-HX4也已被某些小组使用）进行低氧显像提供了理论依据。然而，PDAC肿瘤中的低氧是高度异质的，并且PDAC中的低氧显像受到仅缓慢达到扩散平衡的倾向的阻碍[22，23]。经证实的PDAC中[18]F-FMISO的摄入与预后较差相关[24]，尽管PDAC中[18]F-FMISO的摄取相当有限，通常认为肿瘤与血液的比例为1.2：1，这是一种缺氧的征象。[18]F-FAZA也是如此[23]。[18]F-HX4可能导致更高的比率，据报道比率介于1.3和2.1之间[25]。当然，需要进行更多的研究来确定缺氧影像在PDAC患者中的确切作用。

抗体

早在20年前，一项使用鼠抗Nd2抗体靶向粘蛋白的研究，报道了患者基于放射性标记的胰腺肿瘤显像[26]。他们的研究显示，通过平面显像法测量的胰腺摄取与通过Nd2对切除的胰腺肿瘤组织进行免疫染色之间具有良好的相关性。但是，与CEA或CA19.9血浆水平几乎没有相关性。他们还得出结论，Nd2显像可以区分外分泌性胰腺肿瘤与良性病变和PDAC。但是，从那时起，几乎没有进行任何临床随访研究[27]。少数研究调查了[]In标记的阿马妥昔单抗在表达间皮素的癌症中的应用[28]。尽管抗体及其片段具有巨大的潜力作为PDAC显像剂的基础，但鉴于其无与伦比的选择性和亲和力，基于抗体的显像在临床转化中的主要挑战仍然是：（1）可靠质量且达到质量标准抗体的生产成本，（2）存在高渗透性和高保留性效应，导致丰富脉管的肿瘤的非选择性渗出和摄取；（3）网状内皮系统捕获抗体，导致肝脏和脾脏摄取，使原发性PDAC和肝转移与生理摄取的难以鉴别；（4）缺乏化学方法，无法快速进行抗体载体的选择性和热力学稳定的放射性标记[29，30]。然而，免疫治疗技术的出现及其在临床中的广泛应用为免疫PET显像技术的发展开辟了新的起点，人们对它的兴趣和发展都在增加。

胰腺癌的临床前分子影像学

尽管有几种影像学药物正在评估中，以治疗PDAC患者（见上文），但无疑，仍需要更多更好的药物。例如，到目前为止，甚至在临床上，作为分子显像靶标的几种表位和信号传导途径均未得到充分研究。因此，PDAC的分子显像值得临床前探索，包括探索肿瘤基质的靶标[31]，细胞间相互作用[32]和PDAC的炎症微环境[33]。作为靶向异常PDAC细胞信号转导的药物，用于PET和SPECT的代谢显像剂仍有很大的扩展空间（综述包括[34-36]）。鉴于PDAC中的KRAS几乎普遍突变，PDAC中最受研究的信号传导途径无疑是RAS-RAF-MAPK途径，但迄今为止，对该关键信号轴的分子显像已被证明难以捉摸。其他感兴趣的途径包括p53和SMAD4信号传导，它们都经常在PADC中突变，以及Notch，IGF和WNT信号传导[36-38]。相比之下，PDAC的显像主要集中在PDAC开发过程中出现的细胞外变化。在这里，我们概述了一些已经评估过的放射性标记显像剂。

GRP78

GRP78是一种78kDa的葡萄糖调节蛋白，已知可控制糖蛋白的结构成熟。然而，它也在细胞表面表达，在细胞表面上它充当各种配体的受体和自身抗原[39]。GRP78也已被描述为血管生成肽的受体，并且已知与主要的组织相容性复合体I类相互作用。已经在许多不同的癌症（例如乳腺癌，肝癌，前列腺癌和胰腺癌）中检测到了细胞表面GRP78的表达。肿瘤组织，并与耐药性的发展和细胞转化有关[40，41]。

鉴于抗GRP78抗体可通过抑制PI3K/AKT信号传导和诱导凋亡来抑制多种异种移植瘤，因此正在探索在抗癌治疗中的用途[42]。Wang等等人描述了64Cu标记的抗GRP78单克隆抗体MAb，其以低纳摩尔范围（Kd=1.7nM）的亲和力与GRP78结合[43，44]，尽管肿瘤仅中度摄取。在小鼠中过表达GRP78的BxPC-3异种移植物中观察到（注射后48小时为18±1.0％ID/g；图3），对于64Cu标记的非特异性同种型对照抗体，未观察到高于EPR的摄取，表明诸如此类的标记抗体可能具有临床转化的潜力。

图3注射[64]Cu标记的抗GRP78抗体MAb[44]后48h携带GRP78阳性BxPC-3肿瘤异种移植物的小鼠的冠状PET图像。

转铁蛋白

转铁蛋白受体1（TfR1或CD71）显著参与铁稳态和增殖[45]。这种细胞膜受体与载铁的转铁蛋白结合，将铁导入细胞，内吞后铁释放，受体-转铁蛋白复合物循环回到细胞表面。转铁蛋白受体是PDAC恶性表型的标志物[46]，其表达与预后差有关。人们还认为它可以调节线粒体呼吸和自由基氧的产生[47]。转铁蛋白受体显像的优点是它还可用于检测胰腺神经内分泌癌和肺癌。

Holland等在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型中使用转铁蛋白本身靶向转铁蛋白受体[48，49]。他们发现，在服用[89]Zr-转铁蛋白后24和48小时，肿瘤摄取ID/g10％，这也使用结合铁的铁载体去铁草胺（DFO）作为金属离子螯合剂而不是依靠转铁蛋白本身来标记与[89]Zr[4+]离子结合。因此，该化合物也有望用于PDAC显像。

Pirollo等建立了他们称之为的“转递平台”，应用抗转铁蛋白受体单链抗体片段与包含Gd-DTPA脂质体纳米颗粒偶联，用于对转铁蛋白进行MRI显像（图4）[50]。他们发现小鼠中PDAC异种移植物的摄取增加，并且病变的轮廓得到了改善，但不幸的是没有量化他们的结果。Sugyo等为了研究在MiaPaCa-2异种移植小鼠中的PET显像，使用了[89]Zr标记的抗运铁蛋白受体单克隆抗体（TSP-A01）进行PET显像用于抗转铁蛋白受体的免疫治疗[51]。静脉注射后48小时，肿瘤摄取相对适度（对于抗体）为12±2.3％ID/g，但为病变可视化提供了必要的对比。

图4手术植入肿瘤4个月后的胰腺癌原位小鼠模型的MRI显像，显示静脉内施用常规造影剂（游离Magnevist）和TfRscFv-Lip-Mag复合物之间的信号差异[50]

间皮素

间皮素是一种40kDa的跨膜蛋白，通常在间皮细胞中表达，并激活STAT，AKT和MAPK信号通路[52]。在生理条件下，间皮素以相对较低的水平表达，但实际上在所有恶性间皮瘤和胰腺腺癌中过表达。一项研究甚至发现间皮素在60份人类PDAC样品中的60份中表达[53]，过表达的程度被证明是预后较差的有力预测指标。重要的是，在正常，健康的胰腺中未检测到间皮素[52]。因此，在正在进行的临床试验中将间皮素作为免疫疗法的靶标进行评估也就不足为奇了，这些临床试验评估了抗体药物结合物（包括anetumabravtansine）的其他方法[54]。

Lamberts等为了研究PDAC的PET显像，使用了anthesothelin抗体来证明该抗体已经被递送到肿瘤组织。使用[89]Zr放射性标记的抗间皮素抗体AMA，使用DFO为螯合剂，他们发现注射6天后HPAC和CAPAN-2异种移植的摄取高达12％ID/g。作者继续在针对间皮素的抗体-药物偶联物治疗之前，在卵巢癌或PDAC患者中使用类似的构建体（图5）[55]。在PDAC肿瘤中，SUV的平均值为11.5，尽管某些病变显示SUV高达20且低至5，并且与正常组织摄取相对较高，正如预期的那样（肝脏中SUVmax约为14）。

图5PDAC中的间皮素（蛋白质图谱：11/12阳性[56]）。b[89]PDAC患者的Zr-MMOTPET/CT图像显示原发肿瘤（红色椭圆形）以及健康肝脏中的摄取[55]

整合素：αvβ6，αvβ3

自20世纪90年代末以来，整合蛋白的表达一直被用于分子显像，使用多肽包括三肽RGD序列靶向结合整合素αvβ3，αvβ5和αvβ6[57]，这种相互作用早在十年前就已经知道。有关这一主题的出色综述，请参见参考文献[58]。多年来，已经开发了多种MRI，光学和放射性标记的显像剂来靶向整合素，在肿瘤新血管形成的背景下，基于RGD肽的显像剂，主要集中在靶向αvβ3上。尽管这对PDAC中过表达的αvβ6并不特异[60]，它对治疗的益处正在探索中[61]。目前正在研究抗αvβ6的抗体和多肽在PDAC治疗中的应用，在小鼠模型中，抗体治疗和吉西他滨结合已经报告了令人鼓舞的成果[62]。

基线免费的磁致纳米复合磁

一种靶向αvβ6的化合物[68]Ga-avebehexin，包含用于[68]Ga标记的三氮杂环壬烷-三膦酸酯（TRAP）螯合剂，与三个αvβ6整合蛋白选择性环九肽相连[63]。这种共轭物被表达αvβ6的H肺癌细胞特异性摄取，摄取量约为0.65％ID/g，在胃和肠中有一些特定摄取（0.52％ID/g），但在健康的鼠胰腺中的摄取可忽略不计（0.07％ID/g；图6）。但是，在基因改造的PDAC自发小鼠模型KPC模型中，使用[68]Ga-NODAGA-RGD获得了针对αvβ3的相似对比。αvβ6或αvβ3是PDAC显像的最佳靶点尚待确定。

图6：荷H的SCID小鼠的[68]Ga-avebehexinPET图像（最大密度投影，注射后60分钟）。箭头指肿瘤，Blad膀胱，Kid肾脏[63]。

组织因子

组织因子（tissuefactor，TF，CD）的过度表达与包括胰腺癌在内的许多恶性肿瘤的生长、肿瘤血管生成和转移潜力有关，可溶性TF也可能促进胰腺癌凝血系统的活化[65]。它的生理功能包括将凝血酶原加工成凝血酶，凝血酶是血液凝固的重要因素。Hernandez等[89]合成了Zr标记的抗TF单克隆抗体ALT-。他们观察到过表达TF的BxPC-3肿瘤具有很好的摄取（32±6.0％ID/g），而被过量的未标记的冷抗体阻断特异性结合后在肿瘤中摄取为2.3±0.5％ID/g[66]。

ALT-的摄取量比早期的[64]Cu标记的版本（15％ID/g）高得多[67]。Takashima等人使用了另一种用[]In标记的抗TF抗体（克隆）对原位神经胶质瘤显像，结果相似[68]。

神经降压素受体

神经降压素是一种13个氨基酸的肽，最早于年从牛下丘脑中分离出来[69]。它通常存在于胃肠道和大脑中，据认为可通过与三种神经降压素（NTS或NT）受体（NTSR1，NTSR2和NTSR3）相互作用而触发多种中枢和外周功能。NTSR1是一种G蛋白偶联跨膜蛋白，其功能包括血压，血糖和体内温度稳态。已知NTSR1在PDAC原发性和转移性肿瘤以及高级PanINs中过表达[70]，在前列腺癌和结直肠癌中也过表达。由于这个原因，在相当长的一段时间内，它也已经成为使用放射性药物进行分子显像的靶标。

NTSR1（有时也称为NTR）的显像通常基于天然配体NTS。这里的主要挑战是C端NTSR1结合域NTS（8-13）在体内被内源肽酶迅速降解。因此，努力集中于引入非天然氨基酸或改变氨基键防止被降解同时保留分子对NTSR1的亲和力[71]。

众多研究中的一个成功例子是系统地研究了10多种[18]F或[68]Ga标记的化合物，它们对NTSR1和NTSR2结合有亲和力。其中一个肽显示出可接受的NTSR1选择性（对NTSR1的亲和力比对NTSR2的亲和力高四倍）。在体内评估了肿瘤的吸收和药代动力学（图7），示踪剂显示HT29大肠腺癌肿瘤的摄取高达1.6±0.35％ID/g，与正常组织相比具有极好的对比（肿瘤与血液的比率31，肿瘤与肌肉的比率3.2）[71]。

另一组NTSR1显像剂基于小分子NTSR拮抗剂，例如SR948A。通过与[18]F-2-脱氧-2-氟葡萄糖基叠氮化物[72]的Cu辅助点击反应标记。Kd为0.98nM，显示出良好的受体亲和力，HT29肿瘤异种移植小鼠的摄取高达0.7％ID/g，注射后1小时，大多数正常组织的摄取要低得多。不过肠道摄取很高，可能是由于肝胆排泄，这可能限制了胃和胰腺肿瘤显像的应用。

图7注射了[68]Ga-8（一种放射性标记的神经降压肽类似物）的HT29荷瘤免疫缺陷小鼠的冠状小动物PET图像。右侧的小鼠进行了未标记化合物的阻断剂作用[71]。

组织蛋白酶

在胰腺中，组织蛋白酶E在正常健康组织中不表达，但几乎在所有PDAC组织中都存在。组织蛋白酶是蛋白酶家族，在癌症发展过程中涉及血管生成和侵袭的调节，并且在胰腺癌中高度上调，从而有助于癌症表型的发展[73]。Cruz-Monserrate等人开发了Cy5荧光标记的组织蛋白酶E底物作为显像探针[74]。他们显示了在MDAPATC-3鼠PDAC细胞中摄取了标记的底物，以及在KPC小鼠中摄取了PDAC肿瘤，PanIN前体病变显示出略低的摄取（图8）。

图8.图a代表性用Cy5荧光团标记的cathep-sinE底物后在小鼠中人类原发性胰腺癌肿瘤异种移植的体内图像[74]。图b在4T1同种异体鼠乳腺肿瘤（红色圆圈）中摄取了Cy5.5标记的组织蛋白酶B靶向DARPin，但在健康的乳腺脂肪垫（黑色圆圈）中没有摄取[75]。

另外，已经证明组织蛋白酶B在胰腺癌中是肿瘤进展的驱动器[76]。Kramer等人利用了这一点。他开发了一种与钙蛋白酶-B结合的DARPin，一种锚蛋白重复蛋白，具有很高的亲和力（Kd=35pM）。当用荧光Cy5.5标记时，该DARPin（8h6）被吸收到组织蛋白酶B阳性的4T1皮下同种异体移植物中[75]。缺乏放射性核素标记的显像剂使其与本概述中讨论的其他化合物直接比较具有挑战性。

癌胚抗原

癌胚抗原（CEA，CD66e，CEACAM5）的血清表达尽管在敏感性和特异性上均较差，但已被公认为是PDAC的预后生物标志物[77]。Boonstra等使用了与CEA结合的单链抗体片段（scFv），并用近红外荧光染料CW进行了标记[78]，并在结直肠癌的小鼠模型中对其进行了评估（图9）。接受皮下异种移植的小鼠静脉内给药72小时后发现高的肿瘤与背景的比率。对于单链片段，通常而言，药代动力学相当缓慢，并且相对于其他器官而言，肝脏吸收较高。在同一作者的另一项研究中，发现血清CEA水平与CEA的PDAC肿瘤表达之间存在相关性，从而允许选择可能受益于CEA靶向显像的PDAC患者[79]。

图9NIR荧光显像：注射CEA靶向ssSM3E/CW或F73/CW后72小时获得的皮下荷瘤PDAC小鼠[78]

在一系列针对首次人类的研究中，已经评估了一种双特异性工程抗体结合放射性标记的半抗原（[]In-IMP）用于CEA的预靶向显像[80]。随后，Rossi、Goldenberg、Schoffelen等人进行了更早的体外和临床前研究[81-83]。它们显示出对结直肠癌患者表达CEA的淋巴结转移具有良好的靶向性（图10），这表明预靶向可能是规避肝脏，脾脏和肠道其它吸收分子显像的绝佳方法。PDAC显像尚未使用该系统探索。

图10aCEA在PDAC组织中的表达（蛋白图谱[56]）bSPECT/CT图像：38岁患者注射靶向的[]In-IMP（MBq，25μg）24小时后图像，预先给予75毫克TF2（每隔1天）[80]

另一个创新和有希望的工作领域是在局部肿瘤环境中对CA19.9进行显像。血清中CA19.9水平在临床上用作PDAC生物标志物，但敏感性有限。但是，CA19.9起源于PDAC组织本身，因此肿瘤内的局部浓度比循环水平高出许多倍。因此Houghton等用[89]Zr标记的DFO或近红外染料以位点特异性的方式标记了全人类单克隆抗CA19.9抗体5B1[84，85]。即使修饰的抗体对其靶标的亲和力相对较弱（Kd=51nM），它们仍显示在CA19.9阳性的BxPC-3中具有极好的摄取，但在不表达CA19.9的阴性对照肿瘤中的摄取却微不足道（皮下BxPC3肿瘤异种移植物中的肿瘤摄取高达±26％ID/g，肿瘤与血液的比例为高至20：1），并在原位PDAC异种移植物中具有良好的摄取（40％ID/g;图11）。放射性标记的构建体目前正在临床试验中[57]。

图11PET，PET/CT及其附近原位红外显像使用[89]Zr-的PDAC鼠标模型标记的抗CA19.9抗体（LN淋巴结，M转移，T肿瘤][84]。

药物显像输送，药物功效：吉西他滨输送/耐药

上面讨论的大多数工作都集中在诊断性或预后性分子显像剂的开发上，或着眼于潜在治疗性抗体的特异性。然而，PDAC患者的另一个主要挑战是对目前用于杀死肿瘤细胞并仍然是标准临床实践的化学治疗药物缺乏反应。为了解决这一挑战，几个小组研究了使用分子显像技术监测药物的效果，或者试图对药物本身进行放射性标记，从而可视化它们的传递，或者实际上它们并不存在。下面我们简要介绍一些有关DNA损伤显像和吉西他滨递送的最新研究。

γH2AX

Knight等发现以DNA损伤标记物γH2AX为靶点可预测使用5-FU、吉西他滨或卡培他滨的化疗反应[13]。这些作者证明，在接受化学疗法的小鼠的皮下PDAC同种异体移植肿瘤中，被细胞穿膜肽TAT修饰的Zr标记的抗γH2AX抗体的摄取显著增高[89]。另一方面，[18]F-FDG没有提供治疗反应的有用指示（图12）。Liang等人[87]开发了放射性标记的吉西他滨类似物F-FAC，以及脱氧胞苷激酶（DCK）底物[18]。他们证明了[18]F-FAC在DCK阳性肿瘤异种移植物中选择性增高。此外，[18]F-FACPET显像可预测对吉西他滨的反应。Russell等人研究结果表明，原位生长的PDAC异种移植物中[18]FL-FAC的摄取与吉西他滨[14]C标记的同位素异构体的具有良好的相关性[88]。然而，在肠粘膜和炎症组织中[18]F-FAC的高摄取可能是PDAC显像的不利条件，因为胰腺炎的存在，但无疑提供了评估药物输送的工具。

图12用[89]Zr-抗-γH2AX-TAT监测5-FU治疗：PET/CT图像显示与同种异体移植肿瘤中心相交的冠状（顶部）和横断（底部）切片（虚线圆圈）[13]。非特异性对照抗体（RIgG）的肿瘤摄取在接受5-FU治疗的动物和生理盐水治疗的动物之间没有差异。

放射性标记的核苷酸类似物挑战

用于治疗PDAC的化学治疗剂包括核苷酸类似物，例如5-FU，吉西他滨和卡培他滨。由于显著的纤维增生反应，这些化合物无法在PDAC组织中积累，一些研究小组开发了这些药物的放射性标记类似物，以研究药物在肿瘤的运送。于是开展了很多以PDAC基质组

胰腺方面的研究尽管取得了这些最新进展，但PDAC的分子显像仍面临许多挑战。通常，缺乏公认的、有效的靶向生物标志物（或显像生物标志物）的靶标。EORTC最近的一次小组审查全面强调了以下这些需求：技术检测验证和GMP显像剂的生产；在多个模型系统和多个中心

进行生物学和临床验证；成本效益评估；各个中心的标准化，包括认证系统；最后，需要对显像生物标志物的精度进行持续的重新评估[90]。并非以上讨论的所有显像目标都已针对这些标准进行了严格评估。最紧迫的是，应使用患者样本（例如，使用免疫组织化学）来验证显像靶标。对于PDAC，取样本通常是一个主要障碍。鉴于需要进行大型、多中心试验以最终验证PDAC显像剂，因此这些研究的成本以及可行性均成为限制显像剂的因素。

临床前已探究的多种PDAC显像剂均证实缺乏一种明确的PDAC显像生物标记物或靶标。显像剂之间的直接比较因以下原因而变得非常复杂：（1）缺乏有关在PDAC与正常胰腺组织中显像的各种表位的相对（过度）表达的定量信息，（2）缺乏关于某些显像剂亲和力的定量数据，（3）缺乏评估这些显像剂的各种临床前模型。理想的显像剂最终通过肿瘤与靶标表位的相关性、肿瘤与背景的对比以及肿瘤本身的摄取来综合考虑。

另一个挑战是使用合适的动物模型来预测显像剂对人类疾病诊断的实用性。皮下异种移植模型与PDAC的复杂性相去甚远，尽管它们为显像剂的研究提供了一个极好的平台，但是相对于临床表现，这种靶标的表达可能不切实际，这种方法很少量化。另一方面，PDAC癌细胞的原位植入似乎在分子显像中没有得到充分利用，尽管该模型确实显示了一些并发症，例如临床上观察到的组织增生反应。仅少数基因工程胰腺癌动物模型能复制人类疾病[91]，其中，KPC小鼠模型是迄今为止使用最多的模型，并且是唯一已用于核医学显像的模型[88，92，93]。然而，这些模型通常复杂且昂贵，是一个关键的限制因素[94]。

为了准确比较不同的发展，需要对所用动物模型进行标准化。另外，患者衍生的异种移植模型（PDX）中显像可能为评估单个患者对治疗的反应提供许多好处[94]，但需要逻辑上复杂的设计。

在临床和临床前小鼠模型中，PDAC显像面临着异型增生，僵硬组织的积聚以及肿瘤部位周围细胞外基质蛋白过量产生的问题。异型增生被认为可严重限制血液供应，并且已被认为是限制显像剂以及药物向肿瘤部位递送的主要因素。各种临床前PDAC肿瘤模型还显示出不同程度的异型增生，进一步使显像剂和模型之间的直接比较复杂化。异形增生在皮下异种移植中最不明显，突出了在将临床前结果外推至临床时应采取的