白癜风学术峰会 http://m.39.net/news/a_5333177.html

作者：吴文铭,陈洁,白春梅,依荷芭丽·迟,杜奕奇,冯仕庭,霍力,姜玉新,李景南,楼文晖,罗杰,邵成浩,沈琳,王峰,王理伟,王鸥,王于,吴焕文,邢小平,徐建明,薛华丹,薛玲,杨扬,虞先濬,原春辉,赵宏,朱雄增,赵玉沛,中华医学会外科学分会胰腺外科学组

文章来源：中华消化外科杂志,,20(6)

摘要

胰腺神经内分泌肿瘤具有高度的异质性，病人的临床管理存在一定难度。为了应对这一挑战，中华医学会外科学分会胰腺外科学组牵头成立了由肿瘤外科、消化内科、肿瘤内科、内分泌科、影像科、病理科、核医学科等多领域学者组成的专家委员会。该委员会回顾了与胰腺神经内分泌肿瘤诊断与治疗相关的重要问题，并基于循证医学证据提出了相应的诊断与治疗建议，以期进一步改进中国胰腺神经内分泌肿瘤病人的诊断与治疗流程。

神经内分泌肿瘤是一类相对少见的肿瘤，胰腺是其常见的发病部位。近年来，胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm，pNEN）的发病率明显上升。随着检查技术的进步和健康体检的普及，pNEN的临床检出率亦呈上升趋势。同时，学界对疾病认识的不断深入也使得pNEN的诊断与治疗水平有了显著提升。pNEN起病隐匿，生物学行为呈高度异质性，既可表现为惰性生长，亦可表现为侵袭性生长，甚至早期发生转移，且生物学特性可能随着疾病的进展而发生变化。pNEN可表现为散发性或遗传相关性，亦可因肿瘤的激素分泌功能导致相应的激素相关症状或综合征，且不同分级、分期的pNEN其预后存在较大差异。因此，pNEN诊断与治疗决策的制订需要经过综合而全面的考量。鉴于此，中华医学会外科学分会胰腺外科学组联合相关领域专家，以循证医学为基础，结合多学科诊断与治疗模式，共同制订本指南，旨在为中国pNEN病人制订最符合我国国情的诊断与治疗策略。

一、分级与分期

（一）定义

目前研究者通常认为：pNEN是具有特征性神经内分泌分化且表达神经内分泌标志物的一类肿瘤。pNEN相对少见，占所有胰腺肿瘤的2%~5%。从组织病理学角度，pNEN可分为高分化神经内分泌瘤、低分化神经内分泌癌及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。从临床角度，根据病人是否出现由肿瘤激素分泌导致的相应症状，可将pNEN分为功能性和无功能性肿瘤；根据病人的肿瘤家族史及肿瘤遗传学特点，可将pNEN分为散发性和遗传相关性肿瘤。

pNEN的发病率呈明显的增长趋势，其在美国的年发病率约为0.8/10万人，在日本约为1.27/10万人。我国相关研究结果显示：pNEN在消化道神经内分泌肿瘤中的比例最高，其高发年龄为40~70岁，多数病人初诊时无症状（约69.6%）；此外，我国pNEN病人以散发性（约90.3%）和无功能性肿瘤（约65.6%）为主，功能性pNEN（约34.4%）则以胰岛素瘤为主（约94.8%）；胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，pNET）中，G1、G2、G3级肿瘤的发生率分别约为49.2%、45.7%、5.1%。

（二）病理学分类和分级

推荐采用WHO年发布的第5版分类和分级标准对pNEN的组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级，细胞增殖活性采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标（表1）。若结合病理学形态及细胞增殖仍诊断困难，免疫组织化学标志物TP53、RB1、DAXX和ATRX可以协助确定肿瘤为分化良好的神经内分泌瘤［预期表型为TP53（-）、RB1（+）、DAXX（+/-）、ATRX（+/-）］，还是分化较差的神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinoma，pNEC）［预期表型为TP53（+）、RB1（-）、DAXX（+）、ATRX（+）］。

（三）分期

推荐采用年第8版AJCC肿瘤分期标准对pNET进行分期（表2，3），对pNEC则采用胰腺癌的相应标准进行分期。此外，我国学者提出的改良分期系统，对pNET病人进行了更加合理的预后分层，具有一定的临床参考价值。

二、临床表现与分类

pNEN具有高度的异质性（表4）。根据病人是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，可将pNEN分为功能性和无功能性两类。其中功能性pNEN约占34%，无功能性pNEN约占66%。此外，还可根据病人全身肿瘤的发病特点及肿瘤的遗传特质，将pNEN分为散发性和遗传相关性两类。其中散发性pNEN约占90%，遗传相关性pNEN约占10%。

（一）功能性pNEN

胰岛素瘤是最常见的功能性pNEN，胃泌素瘤次之。其他功能性pNEN常被统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rarefunctionalpancreaticneuroendocrinetumor，RFT），主要包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、产生5-羟色胺的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素（adrenocor-ticotropichormone，ACTH）的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素释放激素的神经内分泌瘤等。功能性pNEN病人常出现相关激素过量分泌的症状，如低血糖、高血糖、皮肤坏死游走性红斑、多发性消化性溃疡、腹泻、低钾血症等，故临床上通常较早被发现。部分功能性pNEN亦可同时或先后分泌多种激素，从而导致更加复杂的临床表现。

1.胰岛素瘤：胰岛素瘤又称胰岛β细胞瘤，是最常见的功能性pNEN。多数胰岛素瘤为单发、散发，约4%的胰岛素瘤与多发性内分泌肿瘤综合征1型（multipleendocrineneoplasmstype1，MEN1）有关且常为多发；此外，90%以上的胰岛素瘤原发于胰腺内，且肿瘤体积较小（82%的胰岛素瘤最大径2cm），其在胰头、胰体和胰尾部的发生率基本相当。胰岛素瘤的恶性程度普遍较低，其局部侵犯或远处转移的发生率仅为5%~10%。但转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高，病人预后并不优于无功能性pNEN和其他功能性pNEN。

胰岛素瘤以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征为特征，具体包括一系列自主神经症状和中枢神经症状。自主神经症状包括肾上腺素能症状（如心悸、震颤等）和胆碱能症状（如出汗、饥饿、感觉异常等）；中枢神经症状主要表现为意识模糊、焦虑、反应迟钝、视物模糊、癫痫发作、短暂意识丧失及低血糖昏迷等。胰岛素瘤较为典型的临床表现是“Whipple三联征”。若病人表现为发作性低血糖症状（如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖低于2.8mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑为胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。

2.胃泌素瘤：胃泌素瘤是第二常见的功能性pNEN。多数胃泌素瘤为散发，伴发于MEN1的胃泌素瘤常为多发。多数胃泌素瘤发生于“胃泌素瘤三角”，即由胆囊管与胆总管交汇处、胰头与胰颈交汇处、十二指肠降部与第三段的交汇处围成的三角形区域，亦可位于胰腺其他部位。

胃泌素瘤以肿瘤大量分泌胃泌素，进而刺激胃酸过度分泌而导致相应的临床症状，其临床综合征又称为“卓-艾综合征”。胃泌素瘤的常见表现包括反酸、烧心、恶心、呕吐、体质量下降、难治性消化溃疡及其导致的反复腹痛，以及大量胃酸刺激下的腹泻等胃酸相关症状。腹泻是胃泌素瘤的特征性表现之一，约见于70%的胃泌素瘤病人，且多表现为水样泻；其可伴随消化性溃疡一起出现，亦可为胃泌素瘤的唯一临床表现。病人的症状多在服用质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）等抑酸药物后明显改善，但停药后症状反复。

（二）无功能性pNEN

无功能性pNEN起病隐匿，部分肿瘤亦可有激素分泌功能，但尚未达到引起相关临床症状的水平。病人初诊时可表现为肿瘤压迫胰胆管，甚至侵犯胰周器官导致非特异症状，如腹胀、腹痛、消化道梗阻、消化道出血等。胰头部pNEN可引起胆道梗阻，继而导致黄疸等症状，胰尾部pNEN可引起区域性门静脉高压，小部分病人甚至首先表现为肿瘤远处转移导致的相关症状。无功能性pNEN病人初诊时合并症状与否，亦常提示其肿瘤生物学行为的特点。近年来，随着检查技术的进步和健康体检的普及，越来越多的无功能性pNEN在早期被发现和确诊。

（三）遗传相关性pNEN

pNEN亦可作为遗传性肿瘤综合征的重要表现形式，故通常将此类pNEN称为遗传相关性pNEN。肿瘤特点上，遗传相关性pNEN病人常较年轻（20~40岁），肿瘤常为多发、无功能性，而功能性pNEN常为胃泌素瘤和胰岛素瘤。

常见伴发pNEN的遗传性肿瘤综合征包括MEN1（50%~80%合并pNEN）、VHL综合征（10%~17%合并pNEN）、神经纤维瘤病1型（10%合并pNEN）、结节性硬化症（较少合并pNEN）等。其中MEN1是最常见的遗传性肿瘤综合征，人群患病率为（1~10）/10万，病人以合并甲状旁腺（约98%）、胰腺、垂体（约35%）肿瘤为特征，部分病人还可合并肾上腺、胸腺等部位肿瘤。

三、诊断

（一）临床特点

功能性pNEN病人常合并激素分泌增多引起的相应临床症状或特征性体征，如胰岛素瘤多引起Whipple三联征，胰高血糖素瘤可引起皮肤坏死游走性红斑，ACTH瘤可导致满月脸、水牛背、皮肤紫纹等库欣综合征表现。无功能性pNEN病人多无特异性症状，常以肿瘤的占位效应、侵犯邻近器官、出现远处转移所导致的相关症状为首发表现。遗传相关性pNEN病人常发病年龄小、存在肿瘤家族史、合并其他器官肿瘤或存在相关异常表现。

（二）外周血生物标志物检查

血清（血浆）嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）是神经内分泌肿瘤最重要的通用肿瘤标志物，其不仅可用于协助诊断，亦可用于评估部分病人的疗效及预后。CgA诊断神经内分泌肿瘤的灵敏度和特异度可达73%和95%，联合检测CgA及胰腺多肽可进一步提高诊断的灵敏度。CgA对神经内分泌肿瘤的诊断效能可能受肿瘤种类、原发灶部位、肿瘤分化程度、肿瘤负荷、肿瘤分泌功能、病人临床状态、实验室检测方法等因素的影响。如血浆CgA水平对神经内分泌癌病人诊断的准确率较低，胰岛素瘤病人的血浆CgA水平升高亦不显著，而合并高血压、肾功能不全、肝硬化、PPI服用史等病人的CgA水平存在异常升高。因此，临床对CgA检测的应用及结果解读需要更加谨慎和全面。

神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）在部分高级别神经内分泌瘤或神经内分泌癌病人中显著升高，且NSE的基线水平及治疗后变化与病人预后显著相关，可能有助于神经内分泌癌及晚期高级别神经内分泌瘤病人的诊断及随访。血清降钙素原水平在G3级神经内分泌瘤和神经内分泌癌病人中多升高，且与疗效及预后密切相关，故亦可用于此类病人的疾病监测。AFP、CEA、CA、CA19-9等肿瘤标志物在部分G2、G3级pNEN病人中升高明显，且对肿瘤的转移、复发及病人的不良预后有一定的预测价值。此外，NETest作为基于外周血mRNA测序、分析技术的新型检查手段，对神经内分泌肿瘤的诊断准确率为95%~96%，在疗效监测方面亦有出色表现，在未来有可能取代传统生物学标志物检查。

（三）功能性pNEN的实验室检查

诊断功能性pNEN时，应根据肿瘤类型有针对性地进行生化指标、相应激素的检测，甚至进行激发试验。

对疑诊胰岛素瘤的病人，若血糖≤3.0mmol/L（或≤mg/L）时，胰岛素水平3.0μU/ml、C肽浓度≥0.6μg/L、胰岛素原水平≥5pmol/L，即可诊断为内源性高胰岛素血症；必要时还可进行72h饥饿试验进一步明确诊断。此外，诊断过程中应注意鉴别其他可能导致低血糖的疾病，如胰岛素自身免疫综合征、胰岛细胞增生症和其他非胰岛素原因导致的低血糖（如肾上腺皮质功能不全、营养不良等）。

对疑诊为胃泌素瘤的病人，若病人空腹血清胃泌素水平超过正常值上限的10倍且胃液pH值≤2，则支持该诊断；若病人同时合并难治性消化性溃疡等症状，则可诊断为卓-艾综合征。然而，对于胃液pH值≤2但空腹血清胃泌素水平低于正常值上限10倍的病人（约占60%），尚需要检测其他标志物，或检测基础胃酸排出量，或进行促分泌试验（如胰泌素刺激试验、钙剂刺激试验）等协助诊断（2A，Ⅱ级推荐）。服用PPI可使病人空腹血清胃泌素水平升高，故应至少在检查前1周停止使用，但需谨慎评估停药时机，以免加重消化性溃疡导致出血、穿孔。此外，对于所有胃泌素瘤病人，均应在初诊和随访中检测甲状旁腺激素、血钙和催乳素，以协助筛查MEN1。

对于其他罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，应根据病人临床症状进行相应激素的检查，如怀疑为胰高血糖素瘤应检测胰高血糖素，怀疑为产生ACTH的神经内分泌瘤应检测血浆ACTH、24h尿游离皮质醇、血浆皮质醇分泌昼夜节律并进行地塞米松抑制试验。

（四）影像学检查

影像学检查是pNEN诊断、定位、分期及疗效评估的重要手段，并可协助肿瘤定性及鉴别诊断。每种影像学检查均有各自的优势，通过联合应用多种检查手段进行优势互补，可提高pNEN诊断的准确率，并为治疗方案及随访计划的制订提供更多有效信息。常用的影像学检查方法包括CT、MRI、常规体表超声、超声造影、EUS、术中超声、生长抑素受体显像（somatostatinreceptorimaging，SRI）、PET-CT及选择性血管造影等。

多期增强CT检查对pNEN的诊断及分期具有重要意义，可作为多数pNEN病人的首选影像学检查方法。多期增强CT检查对pNEN原发灶诊断的灵敏度和特异度平均为82%和96%，对肝转移灶诊断的灵敏度和特异度平均为84%和92%。此外，CT检查在预测肿瘤病理学分级、评估疗效等方面亦有重要作用。基于增强CT图像特征及病人临床信息的影像组学方法在预测pNEN的病理学分级方面的准确度很高，且肿瘤的CT图像特征及治疗后改变对疗效评估亦有重要意义。胰岛素瘤的最大径通常较小、强化方式多样，约有24.9%的胰岛素瘤在常规增强CT图像中表现为等强化。

相比之下，灌注CT检查可捕捉到一过性高强化的肿瘤并为等强化的肿瘤提供定位信息，灌注CT+常规CT检查诊断胰岛素瘤的灵敏度和特异度分别为94.6%和94.7%，优于单独使用常规CT检查；但上述扫描方案增加了病人的辐射剂量、对比剂用量及扫描时间，而通过自定义容积图像处理后的灌注CT对胰岛素瘤的诊断优于常规CT检查，且图像质量不劣于甚至优于常规CT检查，有望单独用于胰岛素瘤的诊断。此外，灌注CT图像亦可显示pNEN的微血管密度，且与病人预后相关。对肌酐清除率低（30mL/min）、对造影剂过敏等病人，可行其他影像学检查协助诊断；对于多发神经内分泌肿瘤（如MEN1）及常伴发胰腺外病灶的神经内分泌肿瘤（如胃泌素瘤等），需联合其他检查手段以进行充分评估。

MRI及弥散加权成像技术（diffusion-weightedimaging，DWI）同样是诊断、鉴别、评估pNEN的有效手段。由于其对最大径较小的pNEN及pNEN肝转移灶有较高的检出率，故可作为CT检查的补充手段。MRI（含DWI）对胰岛素瘤的检出率与灌注CT检查相当，但对肿瘤显示更佳，且能较好地反映肿瘤与主胰管的关系；小视野DWI的图像质量及对胰岛素瘤（尤其对最大径1.5cm的胰岛素瘤）的检出率相较常规全视野DWI又有进一步提高。MRI检查对胃泌素瘤的诊断灵敏度亦较高。在疾病评估方面，MRI检查对pNEN淋巴结转移有一定预测价值，而应用肝胆特异度对比剂还可进一步提高MRI检查对肝脏转移灶的检出率。此外，对怀疑合并脑转移或骨转移的pNEN病人，亦可首选MRI检查。

常规体表超声检查易受多种因素的影响，故对pNEN原发灶的诊断价值有限，但其诊断肝转移灶的灵敏度和特异度较高。超声造影对组织灌注敏感，可协助pNEN的诊断及鉴别诊断，也可提高病灶穿刺活组织病理学检查的诊断准确率。EUS检查对pNEN的检出率平均可达86%，是诊断pNEN的灵敏方法，且具有一定的鉴别诊断价值。对于难以定位的胰岛素瘤和胃泌素瘤，推荐采用EUS仔细检查胰腺和十二指肠。

同时，EUS检查引导下的细针穿刺活组织病理学检查对pNEN的诊断具有重要意义；基于EUS检查的局部介入治疗和黏膜下切除治疗，是最大径较小或位于特殊部位（如十二指肠等）的pNEN的有效治疗方法（2A，Ⅱ级推荐）。此外，通过EUS检查可以判断肿瘤与胰管及邻近血管的关系，进而评估手术可行性并指导选择手术方式。术中超声检查对pNEN的检出率亦较高，但其主要临床价值在于术中再次筛查并除外多发pNEN，以及在肿瘤局部切除或剜除手术中对pNEN进行精确定位，避免损伤胰管。

SRI主要包括单光子生长抑素受体闪烁显像和利用68Ga标记新一代生长抑素类似物（somatos-tatinanalogue，SSA）的PET-CT。SRI是G1、G2级pNET的重要检查手段（2A，Ⅰ级推荐），亦可用于部分G3级pNET的检查（2A，Ⅱ级推荐）。SRI可能检出常规CT和MRI检查无法发现的病灶，因而在肿瘤的全身性评估、除外胰腺外病灶、制订治疗方案方面发挥作用。68Ga-SSA（包括DOTA-TATE、DOTA-NOC、DOTA-TOC等）结合PET-CT检查可提高神经内分泌瘤诊断的灵敏度。

常规SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度较低，可以胰高血糖素样肽-1受体为靶点，以提高肿瘤的检出率（2A，Ⅱ级推荐）。18F-FDGPET-CT诊断增殖缓慢的pNET（通常为G1或G2级）的灵敏度较低，但对增殖活跃的G3级pNET、pNEC及转移性pNEN具有较好的诊断灵敏度及分期价值。此外，18F-FDGPET-CT检查对肿瘤的生物学行为有一定预测价值，肿瘤对18F-FDG的摄取率越高，常提示其Ki-67指数越高、侵袭性越强，进而在选择治疗方案和判断病人预后等方面发挥作用。

选择性血管造影、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测胃泌素和胰岛素等检查手段因具有创伤性，现已很少使用，仅在其他影像学检查未能定位的pNEN病人中有一定诊断价值（2A，Ⅱ级推荐）。

（五）病理学检查

病理学检查是诊断pNEN的金标准，推荐对所有pNEN病理标本进行HE染色、Ki-67/MIB1染色及其他免疫组织化学染色，并按肿瘤组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级。神经内分泌肿瘤具有很强的时间及空间异质性，故对肿瘤原发灶及转移灶应力争分别进行活组织病理学检查；对临床显著进展或病理学检查结果与临床判断不符的肿瘤，建议再次行活组织病理学检查；对于异质性较高的肿瘤，可在PET-CT等影像学检查的指导下进行多点活组织病理学检查。

推荐采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标判断细胞增殖活性，若两者不一致，则推荐采用分级较高者（表1）。手术标本比EUS引导下细针穿刺获得的标本具有更高的病理学诊断价值，后者可通过增加穿刺次数以保证诊断的准确性。若活组织病理学检查标本取材有限（如：少于10个高倍视野），则推荐优先采用Ki-67进行评估分级，并备注有丝分裂计数（如X个/Y个高倍视野）。

其他免疫组织化学染色检测中，必做项目包括CgA、突触素（synaptophysin，Syn）；选做项目包括SSTR2、CD56、MGMT、特定激素（如insulin、somatostatin、glucagon、gastrin等）；神经内分泌瘤与神经内分泌癌鉴别诊断的相关项目包括TP53、RB1、DAXX、ATRX等。对于原发灶不明的转移性神经内分泌肿瘤，Isl1和PAX8阳性对肿瘤为胰腺来源具有一定提示意义。需要注意的是，功能性pNEN的诊断必须结合病人的临床症状和诊断性生化指标结果，特定激素的免疫组织化学染色检测结果并不能作为临床诊断的充分或必要条件。

（六）遗传相关性pNEN

遗传肿瘤综合征常表现为常染色体显性遗传，故病人的肿瘤家族史对诊断具有重要价值。对肿瘤家族史阴性的pNEN病人，若同时合并甲状旁腺、垂体、神经系统、视网膜、肾、肾上腺、皮肤等部位的肿瘤或异常表现，亦应高度怀疑此诊断。此外，遗传肿瘤综合征的致病基因主要包括MEN1、VHL、NF1和TSC1/2等，故病人的基因检测结果亦可协助此类疾病的诊断（2A，Ⅱ级推荐）。

综上所述，pNEN的诊断内容主要包括：（1）肿瘤的功能特点与遗传相关性。（2）肿瘤的分期。（3）肿瘤的病理学分类与分级。对功能性pNEN，可结合病人的激素过量症状或体征，选择相应的生化指标和激素水平检查。

对遗传相关性pNEN，可结合病人的肿瘤家族史、其他器官合并肿瘤的情况及基因检测结果综合进行诊断。CgA、NSE等生物标志物通常用于协助诊断，并主要用于疗效监测和预后判断。影像学检查的重点在于评估肿瘤的位置、大小、数量及远处转移情况，具体检查方法和技术需根据肿瘤的特征进行选择。通常推荐首先进行CT或MRI检查，可结合灌注CT检查提高胰岛素瘤的检出率。对多发或较难定位的肿瘤，可通过EUS检查胰腺和十二指肠。核医学检查结果常受肿瘤相关受体表达丰度及肿瘤细胞增殖活跃程度的影响，SRI和68Ga-SSAPET-CT检查通常适用于中低级别的pNET，并可指导肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT）等治疗方案的选择；18F-FDGPET-CT检查通常适用于高级别pNET及pNEC。病理学检查应包括肿瘤的分化、分级及细胞增殖水平［有丝分裂计数和（或）Ki-67指数］，并至少进行CgA和Syn的免疫组织化学染色检测。

四、手术治疗

以手术为主的综合治疗是使pNEN病人获得良好远期预后的最佳方法。手术策略的制订应综合考虑病人的全身情况、肿瘤的功能及生物学特点，并谨慎评估手术的风险与获益。

（一）术前评估

pNEN病人的术前评估需