本文原载于《中华内分泌外科杂志》年第3期

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm，pNENs）是来源于胰腺内分泌部的一类少见肿瘤，原称为胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%~5%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性pNENs和无功能性pNENs。无功能性pNENs占75%~85%。功能性pNENs主要有：常见的胰岛素瘤、胃泌素瘤及生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素瘤等罕见pNENs[1]。pNENs起病隐匿，诊断困难，就诊时多已处晚期，出现淋巴结或远处转移，治疗困难[2]。近年来随着对NENs的研究深入及靶向药物对部分NENs的良好效果，改变了目前NENs的诊疗现状。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物、可产生多肽激素的具有显著异质性的肿瘤。WHO将高分化的肿瘤命名为神经内分泌瘤（neouroendocrinetumor，NET），低分化的肿瘤命名为神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）。虽然这些肿瘤的临床表现差异很大，但都具有许多共同的特征，这些特征包括：有确定的病理学模式；能分泌生物活性肽，如5-羟色胺（5-HT）；表达神经内分泌标志物，如嗜铬粒蛋白A（chromogranin，CgA）、神经元特异性烯化醇（neuron-specificenolase，NSE）等[3,4]。NENs最常发生于消化道（60%~70%），在消化道NENs的发生部位中，欧美国家以直肠和空、回肠最多见，而中东及亚太地区以胰腺和小肠最多见。近年来随着诊断技术的提高，其发病率逐渐提高。大部分pNENs患者的发病年龄为40~60岁，男女发病率无明显差别。pNENs与许多遗传性内分泌疾病相关，包括Ⅰ型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN-Ⅰ）、VHL综合征等。WHO按组织分化程度和细胞增殖活性进行了分级。根据核分裂相和Ki-67阳性指数高低分为低级别（G1）、中级别（G2）和高级别（G3）。美国癌症联合会（AJCC）与欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）分别提出了针对pNENs的TNM分期系统。

pNENs的诊断包括定性诊断和定位诊断。

2.1　定性诊断

即明确病变的性质，常用的肿瘤标志物包括Ca-、CEA等在pNENs患者中大多处于正常水平。pNENs常用的血清学指标有CgA和NSE，异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。对于功能性pNENs，依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平，可判断肿瘤的功能状态，并指导对激素相关症状的对症治疗[5]。

2.2　定位诊断

在pNENs的定位诊断中，影像学检查发挥着重要作用。经腹超声是方便、廉价、无创的检查方法，广泛适用于初期筛查，但普通超声对pNENs的检测灵敏度较低，而超声造影可提高诊断灵敏度，可作为不能进行CT和MRI检查患者的备选方案[6]。术中超声的应用提高了pNENs手术探查的阳性率，肿瘤检出的敏感性可达83%~%。增强CT和MRI对pNENs有重要的诊断价值，多表现为动脉相早期强化的富血供病灶。对于直径1cm的pNENs一般都能检测。与胰腺腺癌不同，pNENs早期不侵犯周围血管或胆管。pNENs在MRI上表现为T1低信号与T2高信号，对于考虑有肝转移的患者，MRI在发现肝转移方面更具优势。大部分pNENs高表达生长抑素受体，可通过生长抑素类似物奥曲肽成像，称为生长抑素受体成像（SRS），在胃泌素瘤、胰高血糖素瘤和非功能性pNENs等生长抑素高表达的肿瘤中诊断价值较大。SRS与其他定位诊断相比优势在于可评估患者的全身情况，尤其在怀疑全身广泛转移时；且可测定生长抑素受体表达水平，为基于生长抑素类似物的治疗方案选择提供有价值的信息。SRS的缺点在于不能评估肿瘤大小或可切除性的信息[7,8]。

超声内镜（EUS）在定位直径1cm的小病灶和判断局部淋巴结转移方面具有优势[9]。据报道，与CT相比，应用EUS可使小病灶的诊断敏感性与特异性分别提高至82%与95%。而在有经验的内镜医师操作下，可经EUS引导下行细针穿刺活检，以明确病理诊断，特别是经评估暂不宜手术的情况下。对于MEN-Ⅰ患者，EUS具有独特的优势，可检测到0.4~1.1cm大小的病灶，可用于患者病情监测，选择合适的治疗时机[10]。

经皮穿刺静脉或动脉分段采血用于诊断较为困难的功能性pNENs，但随着影像学技术的发展，此种有创诊断技术正被取代。

外科手术目前仍是pNENs的主要治疗手段，也是唯一的可治愈方法。可切除pNENs的患者与不可切除者的预后有显著差异，即使是姑息肿瘤摘除也有较好的疗效。根据NCCN指南，术式的选择依据肿瘤的大小、部位决定，如肿瘤直径2cm，则根据部位不同，行肿瘤摘除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术或胰腺节段切除术，可附加或不附加淋巴结清扫，但如果肿瘤直径2cm，则恶性可能性较大，需行胰十二指肠切除术或胰体尾切除+脾切除术，且必须加以淋巴结清扫。有观点认为偶然发现、直径1cm、无症状，在综合考虑手术风险、肿瘤部位和病人伴发疾病后，可临床观察。更多学者认为对于无功能性pNENs，除非有偶发的直径1cm的选择性病例，都应尽可能积极手术治疗[11,12]。

当前对NENs最重要的共识是认为所有NENs均具有恶性潜能，这种观念的改变具有非常重大的意义。肿瘤的核分裂相计数和Ki-67指数低（如G1），只说明肿瘤生长缓慢；肿瘤小、没有局部扩散和远处转移（如Ⅰ期），只说明肿瘤的病程较早。在这种情况下，及时、彻底地行手术治疗，无疑是既根治了疾病，又使患者表现出良性的病程[13]。这个观点的建立，是基于对NENs发病机理的深入理解。现在认为，当多能干细胞分化至肠或胰腺干细胞时，若受原癌基因突变的影响，可发展为低分化的NEC；当肠或胰腺干细胞顺利分化成内分泌前体细胞时，如受抑癌基因突变的影响，则可发展为高分化的NET[14]。

根据肿瘤大小和位于胰腺部位的不同而采用不同的手术方式，其主要手术方式包括肿瘤局部切除术、区域淋巴结清扫术、胰体尾切除术、胰腺节段切除术及胰十二指肠切除术等[1]。

4.1　局部可切除良性或低度恶性肿瘤

对于局部可切除良性或低度恶性肿瘤，在能保证切缘阴性，达到根治性目的的情况下（R0切除），应首选功能保留性手术[15]。有条件的单位可采用腹腔镜或机器人等微创手段进行，同样是安全有效的。

4.1.1　胰腺肿瘤剜除术

即沿胰腺被膜剜除肿瘤，适用于胰头、体、尾部较小（直径2cm）、单发、良性、浅表的pNENs，距离主胰管较远（≥2mm），无血管侵犯者。因其手术时间短，出血量少，该术式被广泛应于治疗胰岛素瘤和胃泌素瘤。术中应注意避免损伤周围正常组织器官，全面探查胰腺及周围组织，完整切除肿瘤，避免遗漏，勿损伤主胰管。术后充分引流以便于观察胰漏等情况。

4.1.2　保留十二指肠的胰头切除术（DPPHR）DPPHR

首先由Beger报道，手术仅切除病变的胰头，保证了胃肠道及胆道的连续性。同传统的胰十二指肠切除术比，术后并发症发生率显著降低，病人生存质量明显提高。一般对于巨大（直径5cm）或多发但局限于胰头部的pNENs，可考虑行DPPHR。具体切除范围是：肠系膜上静脉-门静脉前方切断胰腺颈部，距十二指肠0.5~1.0cm处离断胰头，胰尾侧胰腺断面与空肠行Roux-en-Y吻合。Beger术的操作要点在于一定要保证十二指肠降部血供，游离时注意尽量保留胰十二指肠动脉弓，保留胆总管后方和胆总管十二指肠之间的一薄层胰腺组织以避免影响胆总管血运，保留的胰头残端可用4-0prolene线缝闭预防胰漏。

4.1.3　中段胰腺切除术（CP）

对于胰腺颈、体部的pNENs，远端胰腺至少有5cm的长度以保证阴性的切缘，肿瘤直径在2~5cm，单纯摘除可能损伤主胰管者，可考虑行CP。与传统的Whipple手术和胰体尾切除术相比，CP可最大限度保留胰腺内、外分泌功能，减少对胃肠道、胆总管连续性的破坏。CP的手术范围包括：以肿瘤为中心切除胰头和尾侧各1-3cm的胰腺组织，将胰腺近侧断端封闭，远侧行胰管空肠端-侧吻合。

4.1.4　保留脾脏的胰体尾切除术（SPDP）

SPDP因其创伤小、住院时间短及恢复快等优点，对于胰体尾部良性、低度恶性甚至部分局限的恶性pNENs，均有良好的治疗效果。SPDP主要包括：保留脾血管的胰体尾切除术（Kimura法）和不保留脾血管的胰体尾切除术（Warshaw法）[15]。

4.2　局部进展及转移性pNENs

手术仍是首先考虑的治疗手段，完整切除（R0或R1）术后患者5年存活率可由30%~40%提高到60%~80%；功能性肿瘤术后激素水平显著降低，症状改善率90%以上。根据流行病学调查肝脏转移率55%~85%，因此手术主要针对转移灶局限于肝脏患者，存在肝外器官转移或腹膜播散减瘤手术应慎重。按照ENETS的分类，pNENS肝转移通常分为3型：Ⅰ型是转移灶局限于一侧肝脏，可直接通过手术切除；Ⅱ型病灶分布于两侧肝脏，可通过手术或联合消融术达到完整切除；Ⅲ型是肝内弥漫多发转移，手术难以切除。对于无法完整切除者，手术选择需极其慎重，减瘤术（包括肝脏、原发灶以及淋巴结等的R2手术）主要适用于药物治疗失败的功能性NENs，以控制症状和改善生活质量。如果考虑行减瘤术，应尽可能切除全部转移灶的90%以上。对于无功能性pNENs，原发灶是否需切除还有争议，需多学科讨论。在可能发生梗阻性黄疸、出血、急性胰腺炎和消化道梗阻等危及生命的并发症时可考虑手术切除干预。此外，肝移植也是近些年在NENs治疗中讨论较多的一个问题，尽管争议较大，但在国外也成为NENs外科治疗的一个选择[16]。

总之，pNENs作为一种少见的疾病，预后比胰腺癌好得多，却并未得到国内外科医生的足够重视。随着生长抑素类似物和靶向药物等新型药物的研发使用，内科治疗即可取得良好效果，外科手术干预不再是主要手段，特别是进展期pNENs，加强随访和多学科协作是提高这类疾病治疗效果的有效途径。

参考文献（略）