贾成朋，陈华，孙备．术前全身炎症反应指标预测可切除性胰腺癌患者预后价值的研究进展[J]．中华外科杂志，，57（11）：-．

术前全身炎症反应指标预测可切除性胰腺癌患者预后价值的研究进展

贾成朋　陈华　孙备

｛哈尔滨医院胰胆外科｝

胰腺癌居恶性肿瘤死亡率第4位，对人类健康造成了严重危害[1]。胰腺癌起病隐匿，进展迅速，预后差，传统的肿瘤预后因素如肿瘤分期、病理学分级、淋巴结转移、血管和神经侵犯、肿瘤切缘状态等虽可较好地预测胰腺癌患者预后，但仅能在术后进行评估。CA19-9可以预测胰腺癌的预后，但易受胆道梗阻、感染及患者年龄、性别的影响[2,3]。近年来的研究结果表明，决定肿瘤扩散的不仅是肿瘤细胞的内在特性，还有宿主的炎症反应[4,5]。在晚期癌症患者中，宿主因素如体重减轻、不良健康状态和宿主全身炎症反应是相互联系的，而全身炎症反应是肿瘤预后的独立预测因素。全身炎症反应的血清学指标包括C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数等，低蛋白血症也被认为是全身炎症反应的一部分。目前，学者们基于可切除性胰腺癌患者全身炎症反应的血清学指标构建了多种炎症评分系统，一类是以CRP、白蛋白为基础的炎症评分系统，如CRP与白蛋白的比值（CRP/Alb）、改良的格拉斯哥预后评分（modifiedGlasgowprognosticscore，mGPS），另一类是以外周血细胞计数为基础的炎症评分系统，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrolphiltolymphocyteratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelettolymphocyteratio，PLR）、全身免疫炎症指数（systemic-immune-inflammationindex，SIII）等。我们检索了近年来国内外关于术前全身炎症反应预测可切除性胰腺癌预后的相关文献，现进行综述。

一、以CRP、白蛋白为基础的炎症评分系统对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

CRP是一种由肝脏合成的急性期反应蛋白，在天然免疫过程中对机体发挥重要的保护作用。当机体受到感染或组织损伤时，CRP可通过激活补体系统和加强吞噬细胞的吞噬功能起到调节作用。传统观点认为，CRP是一种非特异性的炎症标志物。但近十多年，血清CRP在胰腺癌患者预后预测的作用越来越受到重视。在很多研究结果显示，CRP水平升高与体重减轻和患者机体状态较差有关，是胰腺癌患者预后的重要预测因素[5,6]。当晚期胰腺癌患者出现血清CRP浓度升高，常提示预后较差，并且不受胆道梗阻影响。白蛋白在血清中的半衰期长，其在机体长期营养评价中有重要价值，血清白蛋白水平降低提示患者营养不良。恶性肿瘤患者营养状况的改变是一个逐步进展的过程，白蛋白是评价肿瘤患者营养状况的理想指标，在恶性肿瘤进展期时患者的低蛋白血症表现尤为明显，是评估患者恶病质的良好指标。

（一）术前CRP/Alb对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

目前CRP/Alb对肿瘤预后的影响机制尚不明确，学者们多着重于探讨CRP和白蛋白单个指标对肿瘤发生发展的影响。Haruki等[7]报告了CRP/Alb对可切除性胰腺癌预后的预测价值，多因素分析结果显示，CRP/Alb升高是胰腺癌患者术后总体生存期差的独立预后因素。但该组患者术前均进行了减黄治疗，且胆管炎均得到了控制，所以若患者术前伴有黄疸或胆管炎表现时，CRP/Alb是否仍有预测价值尚需进一步探讨。罗宝洋等[8]研究了术前CRP/Alb对可切除胰腺癌患者的预后影响，发现CRP/Alb越高的患者TNM分期越晚，肿瘤分化程度亦越差，提示CRP/Alb可作为胰腺癌患者疾病进程的监测指标。此外，CRP/Alb高与接受吉西他滨和厄洛替尼联合化疗的胰腺癌患者的总体生存期及无病生存期亦有相关性。CRP/Alb作为反映机体免疫炎症及营养状况的良好指标，其比值升高通常提示我们应加强对患者围手术期的营养支持，改善机体的营养及免疫炎症状态[9]。

（二）mGPS对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

McMillan等[10]基于CRP和白蛋白提出了mGPS：当患者CRP浓度升高（10mg/L）同时白蛋白浓度较低（35g/L）时记为2分；患者体内仅有CRP浓度升高（10mg/L）时记为1分；CRP正常的患者无论血清白蛋白浓度如何均记为0分。评分越高，提示预后越差。这种相对于仅靠术前CRP浓度预测肿瘤预后更具有实用性和准确性。Jamieson等[11]进行了关于肿瘤和患者相关因素在可切除性胰腺癌患者预后预测价值的前瞻性研究，认为mGPS是决定胰腺癌术后总体生存期的重要因素，并且这种评分在接受辅助化疗的患者中也具有独立的预测价值。Imaoka等[12]对例胰腺癌患者进行回顾性分析，结果表明，mGPS是胰腺癌患者，特别是晚期胰腺癌患者的独立预后因素，但该评分对指导胰腺癌后期化疗用药作用不大。

二、以外周血细胞计数为基础的炎症评分系统对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

通过对肿瘤的深入研究，人们普遍认为，炎症微环境的形成为肿瘤的生长提供了有利环境，并通过肿瘤免疫逃逸及肿瘤侵袭的方式对肿瘤的发生发展产生重要影响，中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板等均参与了这一过程[13]。近年来，很多基于这些炎症细胞的炎症评分系统，如NLR、PLR、中性粒细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyteratio，LMR）、SIII等炎症评分均在可切除性胰腺癌患者预后中显示出潜在的预测价值。

（一）术前血小板计数对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

血小板增多症是癌症患者一种常见的副肿瘤现象，血小板和癌症进展之间相互作用。大量研究结果揭示了其分子机制，活化的血小板可通过释放大量生长因子直接促进肿瘤的生长，如转化生长因子β、血小板衍生生长因子、表皮生长因子和血管内皮生长因子等。再者，活化的血小板可直接或间接促进癌细胞聚集，保护癌细胞免受循环血液中的物理损伤和免疫反应，从而促进肿瘤的转移及扩散[14,15,16]。虽然外周血中血小板计数增多在肾癌、宫颈癌、肺癌等肿瘤方面对患者总体生存期的预测价值已经有很好的验证，但在胰腺癌方面尚存在争议。已有研究结果表明，血小板计数增多与胰腺癌患者总体生存期较低密切相关[17,18]。但由于胰腺自身解剖及生理特性，局部进展期胰腺癌患者的脾静脉常受侵，出现脾静脉阻塞导致脾巨噬细胞介导的血小板减少等现象；再者，胰腺癌晚期肿瘤浸润骨髓及化疗药物等均对骨髓造血产生影响，导致血小板减少等表现。因此也有研究者认为，血小板增多对总体生存期无显著影响，甚至与较好的生存期相关[19,20]。最近的研究结果表明，肿瘤微环境是恶性肿瘤发生的重要因素，血小板可以从血管中渗出，并在肿瘤组织中聚集。鉴于此，Zhang等[21]通过对血小板特异性标志物CD42b进行标记，研究了肿瘤浸润血小板对胰腺导管腺癌患者术后生存期的预测价值，结果表明，这种肿瘤浸润的血小板相对于单纯的外周血中血小板计数更能很好地预测肿瘤患者术后生存期，与单独使用TNM分期系统相比，联合肿瘤浸润血小板的预后模型的预测准确性更好。

（二）术前PLR对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，也是肿瘤免疫微环境的重要组成部分。胰腺癌患者中常伴有淋巴细胞明显减少，表现免疫抑制状态。在此过程中，淋巴细胞扮演着重要角色。CD4+T细胞和CD8+T细胞在抗肿瘤免疫反应过程中诱导细胞毒性T细胞死亡，抑制肿瘤细胞增殖和迁移等[22]。Fogar等[23]证实了淋巴细胞减少对胰腺癌患者术后总体生存期预测的重要价值。很多学者基于血小板计数增多与淋巴细胞减少这种免疫学特性提出并论证了血小板计数与淋巴细胞比值对预测胰腺癌患者的预后的作用[24,25,26,27,28]。Martin等[24]分析了例晚期胰腺癌患者的数据，发现PLR≥的患者中位生存期为4个月，而PLR患者的中位生存期为9.1个月，表明PLR升高与患者生存期差有关。在Asari等[25]的研究结果显示，术前PLR≤的患者中位生存期为24.7个月，而术前PLR的中位生存期仅为10.2个月。一项包含例胰腺癌患者的Meta分析结果表明，PLR升高，尤其当PLR≥时对胰腺癌患者总体生存期有预测作用[26]。PLR作为一种简便、经济的预后预测指标，将为胰腺癌患者个体化治疗策略的选择提供参考。

（三）术前NLR对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

中性粒细胞不仅可以增强癌细胞的侵袭、增殖和转移能力，而且可以帮助癌细胞逃避免疫监视。外周血和肿瘤微环境中的中性粒细胞可产生血管内皮生长因子及髓样生长因子等刺激肿瘤的进展。这种高水平的外周血中性粒细胞计数常提示癌症相关炎症较重及肿瘤进展较快，预示较差的临床预后[29]。Szkandera等[30]通过对例胰腺癌患者的术前资料进行研究，得出当NLR≥2.3时对胰腺癌患者总体生存期有预测作用。NLR还可作为判断患者术后复发风险分层的指标。相对于前面所述的mGPS对晚期胰腺癌预后的预测价值，NLR可能在早期胰腺癌患者预后预测中具有重要作用[31]。调节性T细胞是免疫系统的重要组成部分，在维持免疫稳态方面发挥重要作用。调节性T细胞通过抑制肿瘤特异性CD8+T细胞功能影响机体的免疫应答。Cheng等[32]通过将NLR和循环调节性T细胞进行联合研究，发现系统性炎症重和低免疫状态（高NLR和高调节性T细胞）是可切除胰腺癌患者的独立预后因素，提示预后极差。Aziz等[33]通过将血小板与NLR相乘而得出SIII，在他们的研究中，SIII可以作为晚期胰腺癌患者的独立预后因素，在胆红素水平低于mmol/L时，SIII的高低能够更好地评价患者的生存期及再复发率，且效果可能优于NLR和PLR。Zhang等[34]研究发现，SIII不仅可用于CA19-9水平升高的患者，而且对CA19-9正常患者也有很好的预测作用。

（四）术前LMR对可切除性胰腺癌患者预后的预测价值

单核细胞和巨噬细胞在癌症发生和发展过程中的作用尚有争议，因为它们具有抑制和增强人类癌症的双重潜力。然而，越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞可促进肿瘤进展。研究发现，巨噬细胞可促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和肿瘤血管生成，甚至抑制机体抗肿瘤的免疫反应[35]。Stotz等[36]研究了外周血淋巴细胞与单核细胞的比值对胰腺癌患者预后的预测作用，经过对例胰腺癌患者进行回顾性分析，证实了LMR升高是患者预后的独立预测因素。之后有多名学者对LMR在胰腺癌患者预后的预测价值进行验证及研究，发现术前LMR值不仅可预测胰腺癌的预后，还可对患者进行风险分层，LMR值较高的胰腺癌拥有较高的分级和更强的侵袭性[37,38]。Fujiwara等[39]对胰腺癌患者LMR进行评估后，认为LMR值升高是无病生存差的独立因素，也是胰腺癌切除术后复发和生存期降低的不良信号。

三、展望

虽然国内外关于全身炎症反应在可切除性胰腺癌预后评估中的价值均进行了探讨，但仍缺乏高级别循证医学证据的支持。胰腺癌患者机体的免疫营养状态改变是全身性的复杂过程。单个指标的研究较为局限，尚需更全面而深入的探讨。此外，作为小样本、单中心性的回顾性研究，样本量相对不足是这些研究普遍存在的缺陷。扩大样本量在一定程度上可提高临床资料的准确性，使数据结构更加稳定，同时可减少病例选择的偏倚，从而可减小研究结果的误差，使研究结论更加准确，可信。因此，今后需要能通过更多的多中心、大样本量的前瞻性研究进一步验证全身性炎症反应在可切除胰腺癌预后评估中的价值，从而为胰腺癌患者的风险评价、临床诊治、预后判断提供更多可靠、准确的循证医学依据。

参考文献

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